漫谈睪丸

漫谈睪丸

                             图一: 睪丸的内部构造

                        图二: 睪丸的制精细小管和间质组织结构 a.为血管睪丸壁障 b.为向管腔区和基底区的界线
　　　　　　　　　　                                                                                                                                                                                                                     

每个睪丸有600条制精细小管，每个制精细小管长度为30 ~ 80公分，以每条制精细小管的长度60公分算一个男人的制精细小管的长度为720公尺，每１至３条制精细小管形成一个小部落，周围被间质组织包围。间质组织内有一种很重要的细胞名为Leydig细胞，这细胞是制造分泌男性贺尔蒙的地方。在间质组织内还有吞噬细胞和淋巴球等免疫细胞，这些免疫细胞可对入侵者藉产生抗体施以攻击。 

　　间质组织还包括淋巴管、血管和神经等组织。间质组织透过血液及淋巴循环系统与全身其他组织细胞相交通，相互影响作用。 


（二）睪丸的诞生 

　　虽然在一九二三年科学家已经知道配对染色体ＸＸ或或ＸＹ决定男女的性别。但直到一九五九年才晓得是Ｙ染色体决定男女性别的不同，含有Ｙ染色体为男性，不含Ｙ染色体为女性。自此科学家一直在寻找性别决定基因为在Ｙ染色体上的何处及它的基因形态如何。 

　　专家寻找性别决定基因的工作并不是进行的很顺利，中间过程一波三折，直到一九九○年才发现性别决定基因位在Ｙ染色体短臀上接近假性体染色区（注一）。科学将此基因命名为Sry基因。 

　　Sry是Ｙ染色体上性别决定区的缩写（Sex Determining region Y）。而科学家近30年来寻找性别决定基因的工作才告一段落。 

　　Ｙ染色体上具有Sry基因，所以染色体46XY的胚胎往男性的方向发育，染色体46XX的往女性方向发育。Sry基因离Y染色体上可交换区(假性体染色体区)很近（注一），所以有时Ｙ染色体上的Sry基因在精子形成过程中会不小心跑到Ｘ染色体上，则形成不带Sry基因的Ｙ精子或带有Sry基因的Ｘ精子与卵子结合之后会形成46XY女性或46XX男性。Sry基因是一个很特别的基因。这个基因依其演化的特性可分为两部分，一部分是ＤＮＡ碱基序列高度保留区，一部分是ＤＮＡ碱基序列快速演化区。Sry基因的功能是由ＤＮＡ碱基序列高度保留区所录译的蛋白质来执行，这个蛋白质含有79个氨基酸（整个Sry共录制的蛋白质则含223个氨基酸）在演化的漫长岁月中这部分的ＤＮＡ碱基序列在各不同物种间，保留大部份的相似性，极少更动。在快速演化区的ＤＮＡ碱基序列则快速变化，在不同物种中极少有相似的DNA碱基序列。这是基因间相互对抗的结果。这种基因常发生在寄生虫的物种，例如在疟疾原虫也有像Sry基因这种快速演化的基因，在疟疾原虫这种基因主要是制造免疫蛋白来防御逃避寄主的攻击。 

　　根据遗传学家的解释Sry基因是属于一种利男性基因，此基因为躲避利女性基因的攻击利用快速改变它的ＤＮＡ基因序列来防御。这是男女性别基因战争的一例。Sry基因高度保留区所录制的蛋白质能与ＤＮＡ链的特别部位结合，使ＤＮＡ链做60度的弯曲，如此能激活位在第17对染色体长臂上的睪丸形成基因：Sox-9基因及抑制Ｘ染色体短臂上的卵巢形成基因--ＤＡX1基因(注二)。 

　　科学家对老鼠的研究发现Sry基因在生殖脊（以后形成睪丸）要形成的短暂时刻打开，并且只在Sertoli细胞表现。以后这个基因则被关闭不再表现。Sry基因和DAX1基因有互相拮抗的作用，在发育时间Sry基因的表现几乎与DAX1基因的表现同时发生，正常量的Sry基因可将DAX1基因抑制下来，使胚胎发育为具有睪丸的男性。双倍量的DAX1基因表现或是Sry基因因突变表现较弱时，胚胎就会发育为具有卵巢的女性，虽然染色体检查仍为46XY。 

　　在胚胎发育到四周时，在胎儿后腹壁两侧形成泌尿生殖脊这是生殖系统和泌尿系统的前身，依时间先后泌尿生殖脊发育成三套肾脏系统-- 前肾，中肾及后肾。 

　　前肾发生后随即退化消失。中肾维持短暂的肾脏功能，待后肾（发育为日后永远的肾脏）开始执行肾脏功能后，中肾则部分快速退化，未退化部分则发育为中肾细小管及中肾管。中肾细小管日后发育为睪丸输出细小管。中肾管则发育为副睪丸，输精管精囊及摄护腺。生殖器官先天畸形常伴随泌尿器官的畸形，中国人常将肾和性紧密相连从胚胎发育的观点来看还是满有根据的。 

　　睪丸发生于中肾的内缘，在中肾的内缘有一种属于胚胎体腔的上皮细胞是睪丸形成的「主导者」，这体腔上皮细胞为Serloli细胞的前身。 

　　在胚胎４周末，这种细胞Ｙ染色体上的Sry基因打开开始表现，促使细胞本身沿中肾内侧大量增生，同时Sry基因的表现也使中肾细胞向体腔上皮移动，当位移的中肾细胞与体腔上皮细结合后能透过某种诱导物质使体腔上皮细胞转变为真正的Sertoli细胞，同时Sertoli细胞使中肾细胞17号染色体长臂上的睪丸形成基因─Sox-9基因打开，使这二种细胞的结合体往形成睪丸的方向演化。 

　　在胎儿５周时可发现体腔上皮细胞与来自中肾的细胞结合而成的睪丸脊。在胎儿５周末原始的生殖细胞(后来可发育为精或卵)经过长途跋涉由胚胎组织外的卵黄囊背侧移民来到睪丸脊的地方，而形成睪丸的一部分。人类的生殖细胞在精卵受精后第24天出现在卵黄囊的内胚层。为使生殖细胞不受早期胚胎演化的影响而失去生殖细胞的特性，生殖细胞在胚胎形成的早期就与要形成身体其他部位的组织器官分开，直到四周睪丸脊要形成时才开始利用阿米巴运动迁徙到睪丸脊，生殖细胞在迁徙的过程中同时进行增生。 

　　在这时期生殖细胞的增生与迁徙受到Sertoli细胞分泌干细胞因子(Stem Cell Factor, SCF)和生殖细胞上的C-Kit接纳器(又称接受体)（注三）作用的结果，如果Sertoli细胞产生干细胞因子或生殖细胞产生C-Kit接受体出现问题，或在迁徙的过程中发生意外都会造成日后的无精症。 

　　有些生殖细胞在迁徙的路途中会迷失方向而没有到达预定地─睪丸。这些散失的生殖细胞会萎缩消失，但有极少散落生殖细胞会演变成畸胎瘤的例子，畸胎瘤组织内可发现皮肤头发、软骨及牙齿等构造少数日后可演变为恶性瘤。 

　　生殖细胞不能决定自己演化成精子或卵子端视生殖细胞移居进入睪丸或是卵巢而定。胚胎陆周时睪丸持续分化，形成很多的睪丸索。睪丸索的外侧演化成制精细小管，内侧部分演化成睪丸网此睪丸网与中肾细小管演化而来的输出细小管相连，如此睪丸制造的精虫能经副睪，输精管输出体外。

　　在胎儿七周时睪丸表面覆上一层厚的白膜（称睪丸白膜），如此与周围组织区分。女性卵巢的发育比较晚，在12周时才出现。在胎儿七周我们能辨识出睪丸的存在。 

　　在胎儿发育到８周时，睪丸索与睪丸索之间的间质组织出现一种胎儿型Leydig细胞，此细胞能分泌睪脂酮（一种男性贺尔蒙）诱导中肾细小管演化为睪丸输出细小管，中肾管演化为副睪，输精管及精囊。睪脂酮在一种叫5-α还原酵素的作用下会变成一种更强的男性贺尔蒙叫二氢睪脂酮。在二氢睪脂酮的作用之下会形成摄护腺和男性外阴生殖器包括尿道、阴茎及阴囊。正常的CFTR基因表现，对帮助中肾管发育为具有正常功能的副睪丸及输精管是必需的(注四)。 

　　胎儿时期的睪丸分泌男性贺尔蒙，在胎儿９周到14周时到达高峰，这时也是男性生殖器官形成的重要时刻，如果怀孕妇女这时服用不当量的女性贺尔蒙或暴露在过量的环境女性贺尔蒙下，容易生下生殖器畸形的男婴。 

　　在胎儿形成中肾管的同时在中肾管（又称沃尔天管，Wolffian Duct）的外侧也形成副中肾管、副中肾管又称慕勒氏管，此组织日后演化为女性的输卵管，子宫及阴道上半部，在胎儿８周时睪丸内的Sertoli细胞分泌一种叫慕勒氏管(Mullerin Duct Inhibiting Factor, MIF)抑制因子的生长因子使慕勒氏管退化萎缩，男性个体如果缺少这种因子则慕勒氏管的发育不会被抑制而发育为女性生殖器官。造成男性假性阴阳人，有睪丸（大都为隐睪），无卵巢，体内有2套生殖系统，输精管、副睪、子宫、输卵管等并存，外生殖器男女不分。 

　　总结，睪丸的发生是因原始的Sertoli细胞内的Ｙ染色体上的Sry基因开始表现促使原始Sertoli细胞增生，同使也促使旁边的中肾细胞往Sertoli细胞靠拢，靠拢的中肾细胞受Sry基因的影响使其细胞内17号染色体长臂上的Sox-9基因被打开。Sox-9基因的表现启动一连串睪丸形成的演化。Sertoli细胞的SL基因打开制造出干细胞因子，与生殖细胞产生的C-Kit接纳器作用促使位在胚胎体外的生殖细胞增生并往睪丸迁移，而变成睪丸的一部分。 

　　在８周开始，睪丸组织内出现Leydig细胞并开始分泌男性贺尔蒙促使男性生殖器官的形成，Leydig细胞分泌男性贺尔蒙受Sertoli细胞分泌的慕勒氏管抑制因子的调节，同时慕勒氏管抑制因子也会促使副中肾管退化萎缩，如此具有睪丸及正常男性生殖器官的男婴形成。Sertoli细胞是睪丸形成的主导者。是「睪丸形成」交响乐团的总指挥。 


（三）生生不息，维系生命永恒的生殖细胞 

　　生殖细胞藉减数分裂将遗传物质减半角成子，在男性则为精子，在女性则卵子，精卵结合，新生命又诞生了，龙生龙，凤生凤个体的遗传物质得以代代相传也算是一种生命的永恒。 

　　生殖母细胞我们称为精祖母细胞（Spermatogonia）位在制精细小管的底肤，在显微镜下人类有三型精祖母细胞，第一型为暗色型（Dark）精祖母细胞，此种精祖母细胞为备用型精祖母细胞，平时很少增生分化，除非睪丸受到很大的伤害，像辐射线的照射。第二型为苍白型（pale）精祖母细胞，此种生殖细胞不断的进行增生产生新的子细胞，这子细胞有两种命运，一种为变回原来的苍白型粗祖母细胞形态，一种为变为Ｂ型精祖母细胞。暗色型及苍白型粗祖母细胞为生殖干细胞，它们能自我更新补充，也能分化为精子。第三型为Ｂ型精祖母细胞。Ｂ型精祖母细胞为分化型精祖母细胞，是由苍白型精祖母细胞演化而来。Ｂ型精祖母细胞没有干细胞的功能，只能从演化成为精子的方向走。 

　　Ｂ型精祖母细胞演化成前细线期初级精祖母（Preleptotene Primary Spermatocyte），此时细胞进行染色体复制，变成含４套染色体的细胞，然后进入初级精母细胞（Primary Spermatocyte），初级精母细胞经第一次减数分裂变成含双套染色体的次级精母细胞（Secondary Spermatocyte），然后再经第二次减数分裂变成含单套染色体的圆形精细胞（Round Spermatid），最后圆形精细胞经过造形改变成有头尾巴非常流线型的精子。 

　　生殖母细胞演化成精子，是身体细胞所进行最复杂的工程之一，须靠脑下垂体贺尔蒙包括滤泡刺激贺尔蒙及（FSH）和黄体生成贺尔蒙及睪丸组织其他细胞包括Sertoli细胞，Leydig细胞和制精细小管管壁周边细胞分泌各种贺尔蒙（像男性贺尔蒙），生长因子和细胞动力因子，在适当的营养素下相互作用相互协调，并在细胞遗传基因陆续打开表现之下，才能使生殖细胞演化成精子的过程顺利进行，最后产生优良质量的精子。 

　　目前科学家对生殖母细胞增生分化成精子在ＤＮＡ基因及分子生化层面上如何表现运作所知不多，大部的知识都来自对吃齿动物生殖细胞的研究，请参见精子发生篇有更详细的介绍。 


（四）保姆细胞─Sertoli细胞 

　　一八六五年意大利的一位27岁年轻科学家Sertoli先生观察睪丸组织首先发现并详尽的描述一种位在制精细小管的大型细胞，这种细胞长度由管壁延伸到管腔，它们彼此间并排而立，这种细胞伸出很多细胞质触角包围毗连的生殖细胞，看起像是生殖细胞被埋在这种细胞的细胞质内。由于生殖细胞和这种细胞的这种紧密关系，Sertoli先生将这种细胞称为「保姆」细胞，确实也是名符其实，以后的科学家为纪念这位科学家，遂将这种细胞称为Sertoli细胞。 

　　Sertoli细胞的底部位在制精细小管的边界处和间质组织相接触，间质组织内有血管，如此Sertoli细胞能直接接受从全身血液循环传来的讯息，如脑下垂体贺尔蒙，卵泡刺激贺尔蒙（FSH）和邻近Leydig细胞分泌的男性贺尔蒙，事实上，Sertoli细胞有这两种贺尔蒙的接纳器，而生殖细胞则无这两种贺尔蒙的接纳器。Sertoli细胞接收到这两种贺尔蒙讯息会做出反应，Sertoli细胞分泌一百种以上的蛋白质来协助生殖细胞演化成精子，像可分泌男性贺尔蒙结合蛋白(Androgen Binding Protein)，此种蛋白可携带男性贺尔蒙进入生殖细胞来，帮助精子的形成。这是其中的一例。 

　　科学家Setchell（一九八二）描述Sertoli细胞就像苹果树，生殖细胞就像果树上的苹果，苹果树从大地汲取精华来培育树上的苹果。事实上也是如此，一个Sertoli细胞负责营养数个生殖细胞。Sertoli细胞的多寡可以决定生殖细胞的事实。乙型抑制素，（ihhibin B）由Sertoli细胞分泌，可在血液中测出。在无精症患者可藉测量血中乙型抑制素浓度高低来区分患者是阻塞性无精症或是阻塞性无精症（睪丸衰竭），也可作为非阻塞性无精症患者在睪丸组织内是否存在精子的参考。 

　　在男性进入青春期，睪丸开始执行制造精子的功能。在一开始要制造精子时，两个毗邻的Sertoli细胞在接近制精细小管的底层地方，藉本身细胞分泌的细胞粘着剂紧密相连，形成滴水不漏的「血液─睪丸壁障」(Blood─Testis Barrier)。 

　　血液睪丸壁障的形成，使得制精细小管被分成两个区域。一区域与全血血液循环系统接触称基底区(Basal Compartment)此区的细胞包括Sertoli细胞和未分化精祖母细胞。另一区域即为制精细小管的内部称向管腔区（Adluminal Compartment），此区的细胞不与全身血液循环系统接触，为一被隔离的区域，此区域的细胞包括正在进行减数分裂的精母细胞和已减数分裂完成的圆形精细胞和精子。血液─睪丸壁障的功能是提供一个独一无二的环境以利生殖细胞进行减数分裂及发育成熟为精子，在此环境内不受身体其他部位环境的影响，在此区内Sertoli细胞供给进行减数分裂中或减数分裂后的生殖细胞代谢所需的营养物质。 

　　睪丸─血液壁障的另一功能是防止减数分裂后的生殖细胞（精子）被血液淋巴循环系统的免疫细胞当做入侵者而加以攻击。免疫细胞在体内扮演警察战士的角色。精子是在免疫系统发育成熟以后才产生，本质上它是单套染色体细胞，它异于全身各部位的双套染色体细胞，我们身体的免疫细胞并不认识它，当它暴露在血液循环时，我们身体的免疫细胞，会将它当做异质蛋白而产生抗精虫抗体而加以攻击。如果睪丸─血液壁障因发炎或外伤造成漏洞可想而知，体内抗精虫抗体增加，抗精虫抗体攻击精子，造成精子受伤活动力下降，因而不孕。 

　　Sertoli细胞也被当成生殖细胞逐渐发育成熟而往制精细小管管腔移动的鹰架，当最后长形圆形精细胞（见精子形成篇）多余的细胞质被Sertoli细吞噬移去，一只流线型的精子即进入制精细小管，然后被运往副睪，就战斗位置准备冲锋陷阵。 

　　Sertoli细胞孕育生殖细胞成为精子被称为保母细胞当之无愧。 


（五）分泌男性贺尔蒙的Leydig细胞 

　　Leydig细胞于一八五○年由科学Leydig发现，为纪念他，遂用他的名字命名。这种细胞位在制精细小管外的间质组织区，这区域的其他组织及细胞包括血管、淋巴管，巨噬细胞和淋巴球等。成人睪丸有５亿个Leydig细胞占睪丸体积的３％。Leydig细胞可将胆固醇转变成睪脂酮 -- 一种男性贺尔蒙。 

　　Leydig细胞可分为胎儿型和成人型两种。胎儿型Leydig细胞在人类胚胎发育到８周时出现并受一种脑下垂体贺尔蒙叫黄体生成激素（LH）的作用启动细胞内利用胆固醇制造睪脂酮的作学反应。睪脂酮被释出进入血液促使沃尔夫管(又称中肾管)，发育成副睪、输精管、精囊等男性生殖器官。睪脂酮在要发育成为摄护腺及男性外生殖器之地方，在5-α还原酵素的作用之转变成更强的男性贺尔蒙叫二氢睪脂酮，使这些地方发育为摄护腺、阴茎、阴囊及尿道。待男性生殖发育完成之后，胎儿型Leydig细胞即功成身退，这时大概是胎儿成长到17周左右。代之而起的则是成人型Leydig细胞。 

　　成人型Leydig细胞在青春期时受脑下垂体黄体生成贺尔蒙的作用，制造分泌男性贺尔蒙，产生男性第２性征─胡须、喉结、阴毛等，也作用在骨骼肌肉使骨骼密度增加，肌肉强度增加，也作用在脑部产生像男性的行为。睪脂酮与滤泡刺激贺尔蒙（FSH）共同作用在Sertoli细胞启动制「精」工程。滤泡刺激贺尔蒙使生殖细胞增生，而睪脂酮则为生殖细胞减数分裂及精子成熟所必须。胎儿型及成人型Leydig细胞的增生及分化也受Sertoli细胞分泌一种叫慕勒氏管抑制因子（MIF）的调节，慕勒氏管抑制因子可抑制Leydig细胞的增生，而产生过多的男性贺尔蒙以防止睪丸过早发育成熟。文献上已有慕勒氏管抑制因子缺失症而产生Legdig细胞瘤的报告。 

　　人类成人男性睪丸每天制造6-7毫克的睪酯酮，占全身制造量的95％，其他５％由肾脏上方的肾上肾皮质所制造。年龄逐渐增大，Leydig细胞受氧化自由基的攻击逐渐加剧，会使细胞制造男性贺尔蒙的功能下降。在男性男性贺尔蒙的下降是逐渐发生，不像女性进入更年期女性贺尔蒙的制造则曳然而止。 


（六）制精细小管周围管细胞 

　　制精细小管周边管壁细胞（Peritubular Cells）制精细小管周边管壁细胞与Sertoli细胞相接，两个细胞中间称基底层。此基底层为由周围管壁细胞和Sertoli细胞所分泌的物质所组成，对制精细小管有支撑作用。周围管壁细胞间不相连接，使得Sertoli细胞能与全身循环系统相交通，接收全身各处传来的讯息。周围管壁细胞含有一般横纹肌细胞（即肌肉细胞）有的肌动蛋白，此肌动蛋白受脑下垂体后叶所分泌的一种贺尔蒙叫催产素（Oxytocin）的控制而做规则性的收缩如此能将成熟的精虫挤入管腔内。 

　　孕妇怀胎足月生产也是藉脑下垂体后叶分泌催产素作用在子宫，使子宫收缩，即所谓的阵痛，而得以完成。周边管壁细胞有男性贺尔蒙的接纳器。因此Leydig细胞所分泌的男性贺尔蒙可直接作用在周边管壁细胞，促使周围管壁细胞分泌一种叫做P-Mod-S的物质，此P-Mod-S与脑下垂体滤泡刺激贺尔蒙及维他命Ａ共同调节Sertoli细胞分泌「携铁因子」（Transferrn）进入血液。携铁因子可与血液中的铁离子结合，将铁离子带进Sertoli细胞然后Sertoli细胞又将铁离子释放到制精细小管的「向管腔区」(Adluminal Compartment)，最后由生殖细胞捕获。铁离子对细胞的增生，分化及分裂及增生很重要。周边管壁细胞也同时分泌数种其他生长因子来调节Sertoli细胞的功能。 

　　睪丸组织内的各种细胞，在滤泡刺激贺尔蒙，黄体生成激素及男性贺尔蒙的作用之下，如何藉分泌各种结合蛋白，生长因子及其他物质相互影响作用产生最优良的精子以延续生命，其中还很多科学家仍然不了解的地方，随着细胞培养技术的进步及生殖干细胞移植的持续研究，将逐渐让我们了解睪丸「制精团队」是如何运作协调才得以竟其功。 


参考书籍 
1. Infertility In The Male 3rd Edition. Larry I, Lipshultz & Stuart S. Howards Moshy. 1997 
2. Andrology:male Reproductive Heath and Dysfunction. E. Nieschlag, H. M. Behre. Springer. 　　1997 
3. Human Embryolgy & Developmental Biology. Bruce M. carlson. Mosby 1999. 
4. Human Molecular Gendtics. Tom Strachan & Hndreo P. Read. Bios Scientific Publishers Ltd. 　　1999. 
5. Male Reproduction: Basic, Genetic, and Clinical Information for The Next Millennium. 　　　　Thirty-first Annual Postgraduate Program San Francisco. California October 3-4, 1998 
6. The Testis: From Stem cell To Sperm Function. Springer. 2000. 
7. Gametes-The Spermatozoon: T. G. Grudzinskas & J. L. Yovich.Cambridge. 1995 
　

<注一>见Y染色体与Y染色体缺失症Y染色体图　

<注二>见Y染色体与Y染色体缺失症X染色体图。

<注三>见精子发生篇之C-Kit接纳器。

<注四>参阅先天性两侧输精管缺损症篇。