Y染色体与Y染色体显微缺失症
Y染色体与Y染色体显微缺失症
(Y chromosome and Y chromosome microdeletion)
人类染色体是由23对（46条）染色体组成（男性为46XY，女性为46XX）。其中22对是体染色体，一对为性染色体。男性的性染色体为XY，女性的性染色体为XX。Y染色体上的基因主导胚胎发育成男性，并和精子的形成有关。
人类及其他哺乳动物的性染色体在演化的早期是两条相同的"体染色体"，因演化的巧合，其中一条体染色体演化成带有"主要性别决定基因"(SRY基因)的染色体。这带有SRY基因的染色体即演化成Y染色体，另一条染色体则称为X染色体(在早期不晓得这染色体的功能，故称为X)。因演化的关系，为确保SRY基因不会跑到X染色体上，这对X与Y染色体在精母细胞形成精子的减数分裂过程中，95%的部分是不重组互换的。其他的22对体染色体及女性的2条性染色体（XX染色体）在形成精子或卵子（配子）时，是会重组互换的。基因的重组互换可以修补受损突变的基因，也可造成物种的多元性，以适应多变的大自然环境，是物种进化的原动力。因为Y染色体有不重组互换的特性，在漫长岁月的演化过程中，凡是有利于"男性表现"的基因（例如有利于精子形成的基因）及不利于女性表现的基因，便陆续的移到Y染色体上。Y染色体可说是"利于男性基因及不利于女性基因" 的避风港。目前唯一确认和精子生成有关的DAZ(deleted in azoospermia)基因，便是三千万年前由第三对染色体DAZH基因演化而来，那时恰好是类人猿诞生的时候。Y染色体因为演化的关系，要保持男性特征的完整性，Y染色体上绝大部分的部位是不与X染色体重组互换的。因为没有重组互换，受损突变的基因便不能修补，这种不好的基因累积多了，便容易发生断裂缺失。所以说，Y染色体是一条逐渐退化的染色体。目前Y染色体上有六千万个碱基配对（基因是由无数的碱基配对形成的），其中大部分是无用的重复性基因，有功能的基因不多。Y染色体基因的缺失，大部分不会造成其他身体上的的异常，只会造成男性不孕。遗传学家推测，总有一天Y染色体会完全消失。X染色体是由一兆六千五百万个配对碱基所组成，其上估计有四千个基因，其中有很多是跟身体形成有关十分重要的基因。
Y染色体和其他染色体相同，有长臂（Yq）和短臂（Yp）。前面所提的性别主要决定基因SRY便是在Yp上。SRY基因位置离Y染色体可交换区（The major pseudoautosomal region; 主要假性体染色体区）只有五千个碱基配对的距离，有时候会在精子形成时的减数分裂染色体配对互换时，不小心跑到X染色体上（虽然SRY基因位在不可交换区）而形成23X(SRY+)的精子与23Y(SRY-)的精子。他们分别与23X的卵子受精，而形成46XX(SRY+)的男性与46XY(SRY-)的女性。这46XX(SRY+)的男性虽然外观有睪丸的形成，但没有精子形成基因（此基因位在Y染色体长臂AZF区上，下文中会提到），所以无精症、不孕。
1976年Tiepolo和Zuffardi首先发现Y染色体长臂的缺失和无精症有关。因此他们提出Y染色体长臂上有主导精子形成的基因，将这损区上的基因称为"无精症因子"（azoospermia factor, AZF）。由于分子生物技术的进步，1996年Peter Vogt将Y染色体q长臂上主导精子形成的区域分成AZFa 、AZFb、AZFc三区，这三区染色体上的基因分别主导精子形成过程中不同的阶段。精子形成过程简说如下：精祖母细胞(spermatogonia，有双套的染色体2N) --> 初期精母细胞（primary spermatocyte，含四套染色体）--> 次级精母细胞（Secondary spermatocyte，含双套染色体）--> 圆形精细胞（Round Spermatid，含单套染色体）-->精虫（Spermatozoa，含单套染色体）。精祖母细胞是睪丸生殖细胞中最原始的细胞，在接近青春期前，精祖母细胞大量增生（有丝分裂）使精祖母细胞数目变多，使睪丸体积变大。青春期开始，精祖母细胞（双套染色体）开始进行减数分裂，变成精虫（单套染色体）。一个精祖母细胞可生成4个精虫，在睪丸内从精祖母细胞变成精虫需要74天，之后储存在副睪丸内14天，使精子更进一步成熟。正常睪丸一秒内一公克的睪丸组织可制造出300只精虫（300/ 1公克睪丸/ 秒）。
AZFa区的基因主导精祖母细胞（Spermatogonia）的增生，所以AZFa基因的缺失造成精祖母细胞不能增生，这发生在青春期以前，在外观上睪丸较小。AZFa基因缺失患者的睪丸组织病理检查为Sertoli cell only（Sertoli cell为供给生殖细胞营养份的细胞，睪丸组织里只有这种细胞，完全看不到生殖细胞），睪丸切片取精是徒劳无功的。AZFb区基因缺失，造成青春期或青春期以后，初期精母细胞（Primary spermatocyte）不能发育成次级精母细胞（Secondary spermatocyte），其睪丸组织病理检查为生殖细胞停止成熟（maturation arrest），这种患者睪丸切片取精也是徒劳无功。AZFc区基因缺失可造成"无精症"，也可造成精虫极度稀少症。Y染色体显微缺失最常发生的部位为AZFc区。1997年Lahn和Page D发现在AZFc区上有DAZ基因和精子形成有关，这是目前唯一认为可能和精子形成有关的基因。根据Dr. Silber的研究，Y染色体DAZ基因缺失症占非阻塞性无精症（睪丸衰竭症）的13%，占精虫极稀少症的7%（精虫数量<5 x 106 /cc）， Y染色体DAZ基因缺失所引起的无精症患者，可藉睪丸切片取精取得精虫做为单一精虫卵细胞质注射之用，藉此生殖科技可拥有自己血统基因的小孩。极少数的Y染色体DAZ基因缺失症可由自然受孕的方法拥有自己的小孩，这表示可能在别的染色体上存在某些基因可影响DAZ基因的表现，但这种病人随年龄的增加，精虫数目会越来越少。大部分的Y染色体DAZ基因缺失症患者都是从患者这一代开始，其父亲并没有DAZ基因缺失症。目前藉此生殖科技助孕生下的男孩，都会遗传其父亲的DAZ基因缺失症。
男性不孕症5.1%和染色体异常有关，无精症病人15%和染色体异常有关。对于无精症病人及精虫极度稀少症的病人，检查Y染色体是否有显微缺失是有必要的。如果发现患者缺失的部位是在AZFa或AZFb区，因为没有可能有精子的形成，所以就不必进行睪丸切片取精，以免徒劳无功。如果Y染色体基因分析检查发现是AZFc（DAZ基因）缺失症，则可尝试作睪丸切片取精，有机会找到精虫。对于AZFc（DAZ基因）缺失症患者利用睪丸切片取精及单一精虫卵细胞质显微注射技术，会将此缺失基因传给下一代男生，还有对一些DAZ基因缺失患者，其精液里还是有精虫，这些患者随着年龄变大，精虫会逐渐变少，有可能变成无精症。所以这些患者如果还不想马上有小孩或是已经有小孩但还想要再生，最好尽早把精虫冷冻起来，以免日后变成无精症，就必须藉助睪丸取精了。
由于分子生物学的快速进展，及对Y染色体上基因的持续研究，相信会逐渐的了解Y染色体的基因如何透过蛋白质的生成来控制精子的制造。有一天我们也许能制造和这些蛋白质有相同作用的药物，来治疗这些Y染色体显微缺失的患者。届时，他们就能和正常人一样，可以用自然的方法怀孕，我们企盼这一天早日到来。
图一：正常男性的23对染色体
图二：X及Y染色体基因分布图
