关于非阻塞性无精症的原因、诊断及治疗
关于非阻塞性无精症的原因、诊断及治疗
无精症患者占男性族群的1/200，无精症可分为阻塞性无精症和非阻塞性无精症。无精症患者大部份都属于无精症患者居多。
非阻塞性无精症指睪丸功能不好，不能制造精虫或只制造出极少的精虫，以致于在精液分析检查时不能发现精虫，称之为非阻塞性无精症。
（一）什么原因造成非阻塞性无精症?
什么原因造成非阻塞性无精症呢? 根据最新的资料指出（2011年在美国Orlando举行的不孕症年会，美国康乃尔大学泌尿科主任Schlegel教授在大会专题演讲的最新资料指出），76%的非阻塞无精症都未能找到原因（即原因未明），可找到原因的只占24%，这些可找到原因的包括：染色体异常（占10%）、Y染色体显微缺失（占7%）、47XXY（Klinefelter’s综合征，占3%）；其余为精索静脉曲张、睪丸下降异常（隐睪症）、癌症化疗或放射线治疗后以及脑下垂体机能异常。不能找到原因的非阻塞性无精症可能大多数与遗传基因异常有关，只是目前还未能找出哪个基因异常造成无精症。
（二）如何诊断非阻塞性无精症?
初诊时，我们会给病人做精液分析检查，如果发现没有精虫，我们会将精液再离心浓缩检查。初次精液检查无精症患者，再将精液离心浓缩检查之后，25%在精液中可发现少许精虫。经确定没有精虫之后，会给病人抽血检查血中LH（黄体生成贺尔蒙）、FSH（滤泡刺激贺尔蒙）、Testosterone（睪固酮，一种男性贺尔蒙）、Prolactin（泌乳激素）、E2（Estradiol雌激素）值。如果血液中FSH>8mIU/ml表示睪丸制造精虫的能力已经受损（FSH是判断睪丸功能好与否的很好工具，正常值为3~5mIU/ml）【注一】。但也有一些例外，例如像maturation arrest（精子分化中止），即从精原母细胞分化至精子的过程中，在中间停止，它是属于非阻塞性无精症的一种。它的FSH值为正常在8mIU/ml以下，这类患者须与阻塞性无精症做鉴别诊断。
还有我们会给病人做睪丸触诊检查，看睪丸大小、软硬程度、可摸到副睪丸或输精管否、副睪丸饱满否。在非阻塞性无精症患者，睪丸摸起来会比较小、较软、副睪丸比较不饱满。另外可利用超音波检查睪丸大小，如果长乘以高乘以宽小于20cm3以下，表示睪丸机能不好，制造精虫的能力下降。
（三）非阻塞性无精症患者为什么需要做染色体核型分析和Y染色体显微缺失检查?
前面提到，10%的无精症患者是染色体异常引起，3%的无精症是47XXY引起（第23对染色体多一个X染色体），7%是Y染色体显微缺失引起。染色体异常中的一项，像染色体平衡对调引起的无精症，通常组织病理检查为maturation arrest（精子分化中止），找到精虫的机会为40%。如果是47XXY则找到精虫的机会是68%（此为美国康乃尔大学Schlegel教授的经验，我们的经验统计47XXY患者找到精虫的机会是57%）。像46XX男性（注二）及Y染色体AZF（注三）整段缺失，则找到精虫的机会是零，所以就不需安排睪丸取精，以免白挨一刀。Y染色体AZFa缺失或AZFb缺失，找到精虫的机率也是零，所以也不用安排做睪丸取精手术。至于AZFc缺失则80%左右可找到精虫，但如果怀孕生下男生，则男生同样会遗传父亲的AZFc缺失症。从上面的说明就知道为避免白挨一刀，染色体核型分析检查和Y染色体显微缺失检查有其需要。
（四）如果已决定要做睪丸切片取精，则在睪丸切片取精前须服用什么药物可以增加病人取精率?
在决定要做睪丸切片取精之后，我们当然希望睪丸处在最佳的状态之下，增加睪丸切片取精取到精虫的机会。在病人初诊时，依惯例我们会替病人抽取血液，检查血中Testosterone(睪固酮，一种男性贺尔蒙，占身体男性贺尔蒙总量的95%，由睪丸所制造分泌) 和雌激素(E2, Estradiol，二氢基春情素)。男性体内雌激素是由男性贺尔蒙转换而来，这种转换需要一种称芳香族酶（aromatase）的催化。如果患者血中Testosterone值小于3ng/ml，或是Testosterone和E2的比值(T/E2)小于10(ng/ml/pg/ml)则建议服用芳香族酶抑制剂，像Anastrozole (Arimidex)或Testolactone，此两种药物或抑制男性贺尔蒙转换成雌激素，如此可使睪丸内维持较高浓度的Testosterone。睪丸内维持高浓度的Testosterone，则有利精虫的制造【注四】。服用Anastrozole 或Testolactone之后，血中Testosterone浓度增加或T/E2比值增加的患者，根据Schlegel教授的经验，这类患者做睪丸切片取精找到精虫的机会较高。如果Anastrole效果不好，可合并使用HCG贺尔蒙( Human Choronic gonadotropin，人类绒毛腺性腺贺尔蒙)【注五】。HCG可刺激睪丸Lydig’s细胞分泌Testosterone(睪固酮)，Anastrozole，Testolactone或合并HCG治疗，至少需时三个月。这是因为一批精子的制造(从精祖母细胞分化至成熟精子)需要三个月之故。有一点要特别注意，千万不可直接由体外补充（经由注射、口服或皮肤贴剂）男性贺尔蒙，因为由体外直接补充男性贺尔蒙会使血中的男性贺尔蒙浓度突然增加很多，如此经由反馈作用会抑制脑下垂体分泌LH贺尔蒙，而LH贺尔蒙是刺激睪丸Leydig’s细胞分泌Testosterone所必需，所以由体外直接补充贺尔蒙反而会使睪丸组织内Testosterone下降，如此则不利睪丸切片取精找到精虫的机会【注一】。
（五）是否可在手术前预测睪丸切片取精找到精虫的机会是多少?
前面我们提到在诊断为非阻塞性无精症患者之后，我们会建议病人做染色体核型分析和Y染色体显微检查，可剔除一部份不适合作睪丸切片取精的患者，但要进入睪丸切片取精，目前没有什么指标可预测患者是否可取到精虫，包括睪丸大小、血中FSH及Testosterone值高低，或是睪丸超音波检查。47XXY患者在非阻塞性不孕症患者中算是比较容易找到精虫的患者，找到精虫的机会是50~60%，虽然这些患者的睪丸体积都很小，FSH值很高，Testosterone浓度很低。而不明原因的患者，根据我们的经验是机会最低的一族群，找到精虫的机会只有20~30%左右。
（六）先生准备做睪丸切片取精，太太需要做哪些准备?
因睪丸切片取经取出的精虫，通常量都很少且活动力很差，必须马上和太太的卵子受精(利用单一精虫卵细胞质注射技术)，才不会白挨一刀。虽可将找到的精虫冷冻保存，待他日再用。但若取得的睪丸精子数目很少，或活动力不佳，经过冷冻解冻后，可用的精子数目可能大幅减少，存活率也会降低很多，甚至全部死亡。再安排做一次取精手术，也不一定能同样顺利地找到精虫。所以太太必须与先生配合做试管婴儿的准备，以免浪费取得的宝贵精虫。
（七）什么叫做显微切片取精? 为什么要在太太取卵前一天做睪丸切片取精呢?
显微睪丸切片取精是指将睪丸组织在显微镜下将其放大，逐一寻找睪丸组织内比较饱满的制精细小管，将其切取下来，送到实验室检查制精细小管内是否有精虫。如果寻获的精虫已足够用，则停止取精手术。如果没有找到精虫，会持续切取左右两边的睪丸组织切片来检查，如此所花的时间约需三小时。普通在手术中同时就发现精虫的机会是90%，意思即是如果能找到精虫，90%的病人在手术进行中即可找到精虫，另外10%的患者需将取出的睪丸组织进一步处理，即是将睪丸组织切碎、加入酵素溶解等，然后将睪丸组织静置至隔天，将上层液取出离心浓缩后，再仔细搜寻是否有精虫。如此所花费的时间很长，为了不影响患者找到精虫的机会，我们会安排患者在太太取卵前一天做取精手术，如此才有充裕的时间去找寻精子，也不会使太太取出的卵子在体外置放过久，错过卵子与精虫受精的最佳时间，而影响怀孕率。精子经过一天的培养也可筛选出活动力比较健康的精子做单一精虫卵细胞质内注射之用，得以提高怀孕率。
根据累积的经验，显微睪丸切片取精手术较传统的睪丸取精术多出10%找到精虫的机会。并且取出的睪丸组织比较少，对日后的睪丸功能受损较小。传统睪丸取精术是指盲目地在睪丸不同地方各取一小块组织做取精之用，所以取到的精虫机会较低一点，且切取的组织会多一点，但好处是手术花费的时间较少。显微睪丸切片取精手术因配合显微镜放大使用，只切取较粗较饱满的制精细小管（这种制精细小管较有可能有精子存在），因此切取的组织少些，但找到精子的机会高些，虽然手术花费的时间较长，但因我们最终目的是在取出最少的组织下而能找出最多的精子，所以显微睪丸取精术较优。
（八）显微睪丸取精手术取到精虫的机会是多少? 怀孕机会是多少?是否会产生畸形儿?
平均取精率(取得到精虫的机率)为50%，受精率为50%，临床怀孕率40%，依造成无精症的原因而有所差异。根据我们自己的经验，如klinefelter’s综合征(47XXY)造成的无精症患者，有57%的取精率，受精率为59%，活产率62.5%。AZFc缺失之无精症患者，虽然取精率可达80%，但怀孕率只达10%，这也可能是我们的Case太太年龄普遍较大所致。还有Y染色体AZFc显微缺失症患者经睪丸取精，找到的精虫质量都很差，受精率低及胚胎质量差之故，所以怀孕率低。 隐睪症造成的无精症患者取精率可达60~70%，怀孕成功率可达50%。至于不名原因的无精症（染色体核型分析Y染色体显微分析皆正常，也找不到其他引起无精症的原因称之）找到精虫的机会是20~30%。另外，怀孕是否成功和太太的年龄很有关系，太太的年龄愈轻，卵子质量愈好，愈容易怀孕成功，反之亦然。睪丸功能不好，制造出的精虫质量较差，受精怀孕生出的小孩不正常机率会比正常精液受精生出的小孩多一点，但在我们的经验中，47XXY生出的11位小孩染色体都正常，Schelgel教授的经验也相同（统计到2011年10月他们有42位小孩由47XXY患者所生）。隐睪症和不明原因引起的无精症患者，他们所生出的小孩也都正常。这一部分原因可能是不好的胚胎不易着床或着床后早期萎缩而剩下着床成功且能生下小孩的胚胎都是正常的胚胎之故。但AZFc缺失所生出的男孩，一定会遗传到父亲的AZFc缺失症。所以非阻塞性无精症患者取出精虫和太太的受孕之后，怀孕早期最好做胎儿绒毛检查，或是胎儿羊水检查，以减少不正常胎儿的出生【注六】。
（九）万一取不到精虫如何处理?
平均而言，非阻塞性无精症患者，只有50%的患者可取到精子，也即是有50%的患者无法藉睪丸取精手术找到精子。如果取不到精虫，通常有三种选择，第一种选择是在进入疗程前，和太太详细讨论是否要考虑使用捐赠者的精虫，如果决定要使用捐赠者的精虫，必须先告知医护人员，开一张证明给您们，凭此证明可到所属的户政事务所，查太太的四等亲数据，将此数据交回给医护人员，医护人员会将太太的四等亲数据和捐赠者的数据送到卫生署国民健康局查核。还有夫妻双方要到法院公证同意使用捐赠者精液生育，如此才可使用捐赠着的精液，如此手续来回约需耗费一个月。第二种选择是先暂时将卵子冷冻保存，待日后考虑清楚之后，再决定是否使用捐赠者的精液，因卵子冷冻解冻后受损机率较高，如果太太的卵子数目太少，则不建议采此方式。第三种是选择放弃取卵。但如果太太的卵子少，不取卵不会有副作用，如果卵子太多，不取出容易造成卵巢过度刺激症候群【注七】，严重可能需要住院治疗。
后记：2011年10月在Orlando举行的美国不孕症年会，美国的康乃尔大学Schlegel教授指出，他们到目前为止，已经做了1229个非阻塞性无精症的取精手术，发现93%的患者在手术时间内即可找到精虫。他们的取精率为53%，受精率为51%，临床怀孕率为47%（怀孕数/取到精虫患者数），47XXY患者的取精率为68%，隐睪症的取精率为73%。癌症化疗或放射线治疗后的患者的取精率为43%（淋巴癌33%，生殖细胞癌85%），精子分化中止(maturation arrest)的取精率为40%。
注一： FSH (滤泡刺激贺尔蒙)是由脑下垂体所分泌，以刺激睪丸内的Sertoli细胞分泌一些细胞素，将精祖母细胞(spermatogonia)分化成精虫。当睪丸功能好，制造出的精虫量够多时会回来抑制脑下垂体不要分泌太多的FSH，于是血中的FSH的量就减少；当睪丸功能不好时，没有办法制造出精虫或制造出的精虫量很少，则脑下垂体会分泌更多的FSH来督促Sertoli细胞需更加努力工作以期能制造出更多的精虫，这时血中FSH值会升高(超过8mIU/ml以上)，这种调节作用称做反馈作用。还有睪丸制造精虫亦需Testosterone(睪固酮)的参予，Testosterone是由制精细小管外围的Leydig’s细胞所制造分泌，而Leydig’s细胞的功能是由脑下垂体分泌的LH(黄体生成贺尔蒙)所主导。Testosterone和LH的关系也是利用反馈作用来调节。
注二： 本来46XX是女性，46XY才是男性。但因其中一个X染色体短臂上有男性性别决定基因SRY基因，所以出生出来有睪丸构造，但没有Y染色体，所以没有办法制造精虫，SRY基因决定出生外表是男性或女性。Y染色体短臂上的SRY基因会跑到X基因短臂上是因精祖母细胞分化至精虫要进行减数分裂，在进行减数分裂过程中有失误造成。
注三： AZF为azoospermic factor的缩写，称无精症因子区，此区上的基因为制造精虫所分泌，分三区为AZFa、AZFb、AZFc三区。
注四： 睪丸内制精细小管外侧的Leydig细胞受LH(黄体生成贺尔蒙)的驱使分泌Testosterone，此Testosterone进入制精细小管内协同Sertoli细胞将制精细小管内的精祖母细胞分化成精虫。Sertoli细胞则是受到FSH(滤泡刺激贺尔蒙)的驱使分泌一些细胞素，藉这些细胞素加上Testosterone贺尔蒙的协同作用，将精祖母细胞分化成精虫。LH和FSH皆由脑下垂体前页所分泌。
注五： HCG由胎儿绒毛细胞分泌，其化学结构和LH只有些微不同。HCG亦可刺激Ledig’s细胞分泌Testosterone。HCG在体内的半衰期比LH长，也即是HCG对Ledig’s细胞的作用比LH长，故需要由体外补充LH时，我们会以HCG代替LH给予。
注六： 重度男性不孕症所生的小孩染色体异常的比例为2%，其中1%为体染色体异常，1%为性染色体异常，而正常男性所生小孩染色体异常比率为0.4%。其中0.25%为体染色体异常，0.15%为性染色体异常。至于出生婴儿的重大缺陷比例在重度男性所生的婴儿是4.2%。精虫分析正常男性所生的婴儿重大缺陷比例为3%。重度男性不孕症者比正常男性生出的小孩多出的缺陷主要是尿道下裂症(Hypospadia)。重大缺陷是指器官机能不正常或需手术治疗的缺陷，因重度男性不孕症胎儿染色体异常比例较高，所以怀孕早期最好能做胎儿绒毛取样或羊水取样检查。
注七： 「卵巢过度反应」这是个与排卵药物有关的并发症，多由于卵巢对药物过度反应所造成。严重「卵巢过度反应」的发生率约为0.5-5％，可能的临床症状包括腹胀、恶心、呕吐、小便量少、体重增加；严重时可能导致大量腹水、肋膜积水、呼吸困难、血液浓度改变、肝肾机能障碍、电解质不平衡、血管栓塞等并发症。轻微的卵巢过度反应可以在几天内自行痊愈，但发生较严重的「卵巢过度反应」时，当事人应配合医师安排，采取必要的治疗，这些治疗可能包括输液、药物治疗、住院、腹水或肋膜积水抽吸、冷冻胚胎、中止怀孕。病情恶化时，则可能施行必要的急救措施。