關於非阻塞性無精症的原因、診斷及治療
關於非阻塞性無精症的原因、診斷及治療
無精症患者佔男性族群的1/200，無精症可分為阻塞性無精症和非阻塞性無精症。無精症患者大部份都屬於無精症患者居多。
非阻塞性無精症指睪丸功能不好，不能製造精蟲或只製造出極少的精蟲，以致於在精液分析檢查時不能發現精蟲，稱之為非阻塞性無精症。
（一）什麼原因造成非阻塞性無精症?
什麼原因造成非阻塞性無精症呢? 根據最新的資料指出（2011年在美國Orlando舉行的不孕症年會，美國康乃爾大學泌尿科主任Schlegel教授在大會專題演講的最新資料指出），76%的非阻塞無精症都未能找到原因（即原因未明），可找到原因的只佔24%，這些可找到原因的包括：染色體異常（佔10%）、Y染色體顯微缺失（佔7%）、47XXY（Klinefelter’s綜合徵，佔3%）；其餘為精索靜脈曲張、睪丸下降異常（隱睪症）、癌症化療或放射線治療後以及腦下垂體機能異常。不能找到原因的非阻塞性無精症可能大多數與遺傳基因異常有關，只是目前還未能找出哪個基因異常造成無精症。
（二）如何診斷非阻塞性無精症?
初診時，我們會給病人做精液分析檢查，如果發現沒有精蟲，我們會將精液再離心濃縮檢查。初次精液檢查無精症患者，再將精液離心濃縮檢查之後，25%在精液中可發現少許精蟲。經確定沒有精蟲之後，會給病人抽血檢查血中LH（黃體生成賀爾蒙）、FSH（濾泡刺激賀爾蒙）、Testosterone（睪固酮，一種男性賀爾蒙）、Prolactin（泌乳激素）、E2（Estradiol雌激素）值。如果血液中FSH>8mIU/ml表示睪丸製造精蟲的能力已經受損（FSH是判斷睪丸功能好與否的很好工具，正常值為3~5mIU/ml）【註一】。但也有一些例外，例如像maturation arrest（精子分化中止），即從精原母細胞分化至精子的過程中，在中間停止，它是屬於非阻塞性無精症的一種。它的FSH值為正常在8mIU/ml以下，這類患者須與阻塞性無精症做鑑別診斷。
還有我們會給病人做睪丸觸診檢查，看睪丸大小、軟硬程度、可摸到副睪丸或輸精管否、副睪丸飽滿否。在非阻塞性無精症患者，睪丸摸起來會比較小、較軟、副睪丸比較不飽滿。另外可利用超音波檢查睪丸大小，如果長乘以高乘以寬小於20cm3以下，表示睪丸機能不好，製造精蟲的能力下降。
（三）非阻塞性無精症患者為什麼需要做染色體核型分析和Y染色體顯微缺失檢查?
前面提到，10%的無精症患者是染色體異常引起，3%的無精症是47XXY引起（第23對染色體多一個X染色體），7%是Y染色體顯微缺失引起。染色體異常中的一項，像染色體平衡對調引起的無精症，通常組織病理檢查為maturation arrest（精子分化中止），找到精蟲的機會為40%。如果是47XXY則找到精蟲的機會是68%（此為美國康乃爾大學Schlegel教授的經驗，我們的經驗統計47XXY患者找到精蟲的機會是57%）。像46XX男性（註二）及Y染色體AZF（註三）整段缺失，則找到精蟲的機會是零，所以就不需安排睪丸取精，以免白挨一刀。Y染色體AZFa缺失或AZFb缺失，找到精蟲的機率也是零，所以也不用安排做睪丸取精手術。至於AZFc缺失則80%左右可找到精蟲，但如果懷孕生下男生，則男生同樣會遺傳父親的AZFc缺失症。從上面的說明就知道為避免白挨一刀，染色體核型分析檢查和Y染色體顯微缺失檢查有其需要。
（四）如果已決定要做睪丸切片取精，則在睪丸切片取精前須服用什麼藥物可以增加病人取精率?
在決定要做睪丸切片取精之後，我們當然希望睪丸處在最佳的狀態之下，增加睪丸切片取精取到精蟲的機會。在病人初診時，依慣例我們會替病人抽取血液，檢查血中Testosterone(睪固酮，一種男性賀爾蒙，佔身體男性賀爾蒙總量的95%，由睪丸所製造分泌) 和雌激素(E2, Estradiol，二氫基春情素)。男性體內雌激素是由男性賀爾蒙轉換而來，這種轉換需要一種稱芳香族酶（aromatase）的催化。如果患者血中Testosterone值小於3ng/ml，或是Testosterone和E2的比值(T/E2)小於10(ng/ml/pg/ml)則建議服用芳香族酶抑制劑，像Anastrozole (Arimidex)或Testolactone，此兩種藥物或抑制男性賀爾蒙轉換成雌激素，如此可使睪丸內維持較高濃度的Testosterone。睪丸內維持高濃度的Testosterone，則有利精蟲的製造【註四】。服用Anastrozole 或Testolactone之後，血中Testosterone濃度增加或T/E2比值增加的患者，根據Schlegel教授的經驗，這類患者做睪丸切片取精找到精蟲的機會較高。如果Anastrole效果不好，可合併使用HCG賀爾蒙( Human Choronic gonadotropin，人類絨毛腺性腺賀爾蒙)【註五】。HCG可刺激睪丸Lydig’s細胞分泌Testosterone(睪固酮)，Anastrozole，Testolactone或合併HCG治療，至少需時三個月。這是因為一批精子的製造(從精祖母細胞分化至成熟精子)需要三個月之故。有一點要特別注意，千萬不可直接由體外補充（經由注射、口服或皮膚貼劑）男性賀爾蒙，因為由體外直接補充男性賀爾蒙會使血中的男性賀爾蒙濃度突然增加很多，如此經由反饋作用會抑制腦下垂體分泌LH賀爾蒙，而LH賀爾蒙是刺激睪丸Leydig’s細胞分泌Testosterone所必需，所以由體外直接補充賀爾蒙反而會使睪丸組織內Testosterone下降，如此則不利睪丸切片取精找到精蟲的機會【註一】。
（五）是否可在手術前預測睪丸切片取精找到精蟲的機會是多少?
前面我們提到在診斷為非阻塞性無精症患者之後，我們會建議病人做染色體核型分析和Y染色體顯微檢查，可剔除一部份不適合作睪丸切片取精的患者，但要進入睪丸切片取精，目前沒有什麼指標可預測患者是否可取到精蟲，包括睪丸大小、血中FSH及Testosterone值高低，或是睪丸超音波檢查。47XXY患者在非阻塞性不孕症患者中算是比較容易找到精蟲的患者，找到精蟲的機會是50~60%，雖然這些患者的睪丸體積都很小，FSH值很高，Testosterone濃度很低。而不明原因的患者，根據我們的經驗是機會最低的一族群，找到精蟲的機會只有20~30%左右。
（六）先生準備做睪丸切片取精，太太需要做哪些準備?
因睪丸切片取經取出的精蟲，通常量都很少且活動力很差，必須馬上和太太的卵子受精(利用單一精蟲卵細胞質注射技術)，才不會白挨一刀。雖可將找到的精蟲冷凍保存，待他日再用。但若取得的睪丸精子數目很少，或活動力不佳，經過冷凍解凍後，可用的精子數目可能大幅減少，存活率也會降低很多，甚至全部死亡。再安排做一次取精手術，也不一定能同樣順利地找到精蟲。所以太太必須與先生配合做試管嬰兒的準備，以免浪費取得的寶貴精蟲。
（七）什麼叫做顯微切片取精? 為什麼要在太太取卵前一天做睪丸切片取精呢?
顯微睪丸切片取精是指將睪丸組織在顯微鏡下將其放大，逐一尋找睪丸組織內比較飽滿的製精細小管，將其切取下來，送到實驗室檢查製精細小管內是否有精蟲。如果尋獲的精蟲已足夠用，則停止取精手術。如果沒有找到精蟲，會持續切取左右兩邊的睪丸組織切片來檢查，如此所花的時間約需三小時。普通在手術中同時就發現精蟲的機會是90%，意思即是如果能找到精蟲，90%的病人在手術進行中即可找到精蟲，另外10%的患者需將取出的睪丸組織進一步處理，即是將睪丸組織切碎、加入酵素溶解等，然後將睪丸組織靜置至隔天，將上層液取出離心濃縮後，再仔細搜尋是否有精蟲。如此所花費的時間很長，為了不影響患者找到精蟲的機會，我們會安排患者在太太取卵前一天做取精手術，如此才有充裕的時間去找尋精子，也不會使太太取出的卵子在體外置放過久，錯過卵子與精蟲受精的最佳時間，而影響懷孕率。精子經過一天的培養也可篩選出活動力比較健康的精子做單一精蟲卵細胞質內注射之用，得以提高懷孕率。
根據累積的經驗，顯微睪丸切片取精手術較傳統的睪丸取精術多出10%找到精蟲的機會。並且取出的睪丸組織比較少，對日後的睪丸功能受損較小。傳統睪丸取精術是指盲目地在睪丸不同地方各取一小塊組織做取精之用，所以取到的精蟲機會較低一點，且切取的組織會多一點，但好處是手術花費的時間較少。顯微睪丸切片取精手術因配合顯微鏡放大使用，只切取較粗較飽滿的製精細小管（這種製精細小管較有可能有精子存在），因此切取的組織少些，但找到精子的機會高些，雖然手術花費的時間較長，但因我們最終目的是在取出最少的組織下而能找出最多的精子，所以顯微睪丸取精術較優。
（八）顯微睪丸取精手術取到精蟲的機會是多少? 懷孕機會是多少?是否會產生畸形兒?
平均取精率(取得到精蟲的機率)為50%，受精率為50%，臨床懷孕率40%，依造成無精症的原因而有所差異。根據我們自己的經驗，如klinefelter’s綜合徵(47XXY)造成的無精症患者，有57%的取精率，受精率為59%，活產率62.5%。AZFc缺失之無精症患者，雖然取精率可達80%，但懷孕率只達10%，這也可能是我們的Case太太年齡普遍較大所致。還有Y染色體AZFc顯微缺失症患者經睪丸取精，找到的精蟲品質都很差，受精率低及胚胎品質差之故，所以懷孕率低。 隱睪症造成的無精症患者取精率可達60~70%，懷孕成功率可達50%。至於不名原因的無精症（染色體核型分析Y染色體顯微分析皆正常，也找不到其他引起無精症的原因稱之）找到精蟲的機會是20~30%。另外，懷孕是否成功和太太的年齡很有關係，太太的年齡愈輕，卵子品質愈好，愈容易懷孕成功，反之亦然。睪丸功能不好，製造出的精蟲品質較差，受精懷孕生出的小孩不正常機率會比正常精液受精生出的小孩多一點，但在我們的經驗中，47XXY生出的11位小孩染色體都正常，Schelgel教授的經驗也相同（統計到2011年10月他們有42位小孩由47XXY患者所生）。隱睪症和不明原因引起的無精症患者，他們所生出的小孩也都正常。這一部分原因可能是不好的胚胎不易著床或著床後早期萎縮而剩下著床成功且能生下小孩的胚胎都是正常的胚胎之故。但AZFc缺失所生出的男孩，一定會遺傳到父親的AZFc缺失症。所以非阻塞性無精症患者取出精蟲和太太的受孕之後，懷孕早期最好做胎兒絨毛檢查，或是胎兒羊水檢查，以減少不正常胎兒的出生【註六】。
（九）萬一取不到精蟲如何處理?
平均而言，非阻塞性無精症患者，只有50%的患者可取到精子，也即是有50%的患者無法藉睪丸取精手術找到精子。如果取不到精蟲，通常有三種選擇，第一種選擇是在進入療程前，和太太詳細討論是否要考慮使用捐贈者的精蟲，如果決定要使用捐贈者的精蟲，必須先告知醫護人員，開一張證明給您們，憑此證明可到所屬的戶政事務所，查太太的四等親資料，將此資料交回給醫護人員，醫護人員會將太太的四等親資料和捐贈者的資料送到衛生署國民健康局查核。還有夫妻雙方要到法院公証同意使用捐贈者精液生育，如此才可使用捐贈著的精液，如此手續來回約需耗費一個月。第二種選擇是先暫時將卵子冷凍保存，待日後考慮清楚之後，再決定是否使用捐贈者的精液，因卵子冷凍解凍後受損機率較高，如果太太的卵子數目太少，則不建議採此方式。第三種是選擇放棄取卵。但如果太太的卵子少，不取卵不會有副作用，如果卵子太多，不取出容易造成卵巢過度刺激症候群【註七】，嚴重可能需要住院治療。
後記：2011年10月在Orlando舉行的美國不孕症年會，美國的康乃爾大學Schlegel教授指出，他們到目前為止，已經做了1229個非阻塞性無精症的取精手術，發現93%的患者在手術時間內即可找到精蟲。他們的取精率為53%，受精率為51%，臨床懷孕率為47%（懷孕數/取到精蟲患者數），47XXY患者的取精率為68%，隱睪症的取精率為73%。癌症化療或放射線治療後的患者的取精率為43%（淋巴癌33%，生殖細胞癌85%），精子分化中止(maturation arrest)的取精率為40%。
註一： FSH (濾泡刺激賀爾蒙)是由腦下垂體所分泌，以刺激睪丸內的Sertoli細胞分泌一些細胞素，將精祖母細胞(spermatogonia)分化成精蟲。當睪丸功能好，製造出的精蟲量夠多時會回來抑制腦下垂體不要分泌太多的FSH，於是血中的FSH的量就減少；當睪丸功能不好時，沒有辦法製造出精蟲或製造出的精蟲量很少，則腦下垂體會分泌更多的FSH來督促Sertoli細胞需更加努力工作以期能製造出更多的精蟲，這時血中FSH值會昇高(超過8mIU/ml以上)，這種調節作用稱做反饋作用。還有睪丸製造精蟲亦需Testosterone(睪固酮)的參予，Testosterone是由製精細小管外圍的Leydig’s細胞所製造分泌，而Leydig’s細胞的功能是由腦下垂體分泌的LH(黃體生成賀爾蒙)所主導。Testosterone和LH的關係也是利用反饋作用來調節。
註二： 本來46XX是女性，46XY才是男性。但因其中一個X染色體短臂上有男性性別決定基因SRY基因，所以出生出來有睪丸構造，但沒有Y染色體，所以沒有辦法製造精蟲，SRY基因決定出生外表是男性或女性。Y染色體短臂上的SRY基因會跑到X基因短臂上是因精祖母細胞分化至精蟲要進行減數分裂，在進行減數分裂過程中有失誤造成。
註三： AZF為azoospermic factor的縮寫，稱無精症因子區，此區上的基因為製造精蟲所分泌，分三區為AZFa、AZFb、AZFc三區。
註四： 睪丸內製精細小管外側的Leydig細胞受LH(黃體生成賀爾蒙)的驅使分泌Testosterone，此Testosterone進入製精細小管內協同Sertoli細胞將製精細小管內的精祖母細胞分化成精蟲。Sertoli細胞則是受到FSH(濾泡刺激賀爾蒙)的驅使分泌一些細胞素，藉這些細胞素加上Testosterone賀爾蒙的協同作用，將精祖母細胞分化成精蟲。LH和FSH皆由腦下垂體前頁所分泌。
註五： HCG由胎兒絨毛細胞分泌，其化學結構和LH只有些微不同。HCG亦可刺激Ledig’s細胞分泌Testosterone。HCG在體內的半衰期比LH長，也即是HCG對Ledig’s細胞的作用比LH長，故需要由體外補充LH時，我們會以HCG代替LH給予。
註六： 重度男性不孕症所生的小孩染色體異常的比例為2%，其中1%為體染色體異常，1%為性染色體異常，而正常男性所生小孩染色體異常比率為0.4%。其中0.25%為體染色體異常，0.15%為性染色體異常。至於出生嬰兒的重大缺陷比例在重度男性所生的嬰兒是4.2%。精蟲分析正常男性所生的嬰兒重大缺陷比例為3%。重度男性不孕症者比正常男性生出的小孩多出的缺陷主要是尿道下裂症(Hypospadia)。重大缺陷是指器官機能不正常或需手術治療的缺陷，因重度男性不孕症胎兒染色體異常比例較高，所以懷孕早期最好能做胎兒絨毛取樣或羊水取樣檢查。
註七： 「卵巢過度反應」這是個與排卵藥物有關的併發症，多由於卵巢對藥物過度反應所造成。嚴重「卵巢過度反應」的發生率約為0.5-5％，可能的臨床症狀包括腹脹、噁心、嘔吐、小便量少、體重增加；嚴重時可能導致大量腹水、肋膜積水、呼吸困難、血液濃度改變、肝腎機能障礙、電解質不平衡、血管栓塞等併發症。輕微的卵巢過度反應可以在幾天內自行痊癒，但發生較嚴重的「卵巢過度反應」時，當事人應配合醫師安排，採取必要的治療，這些治療可能包括輸液、藥物治療、住院、腹水或肋膜積水抽吸、冷凍胚胎、中止懷孕。病情惡化時，則可能施行必要的急救措施。