嵌合型特纳氏综合征(Mosaic Turner's Syndrome ; 45X)

Mosaic Turner’s Syndrome嵌合型特纳氏综合征

Turner’s Syndrome的由来：

1938年Turner首先对7位15至23岁，具有女性表型，但有原发性闭经、性征发育不良、蹼颈（webbing of the neck）、肘外翻（cubitus valgus）和矮小的患者做了较详细的临床描述，此后即称此症为Turner’s综合征。1959年证实患者的细胞染色体核型（karyotype）为45X，比正常女性少了一个X染色体。

Turner’s Syndrome在性腺发育不良（gonadal dysgenesis）所占的比例

Turner’s Syndrome：

身材矮小，成人身高一般不超过150公分（142-147cm）。卵巢萎缩呈索条状，原发性闭经，子宫小，外生殖器发育不良，成年后仍保持幼稚状态。乳距宽，盾状胸，乳房不发育，阴毛和腋毛稀少或缺如。蹼颈，后发降低，肘外翻。新生儿期手脚常呈淋巴性水肿，第四、第五指（趾）骨与掌（跖）骨短或畸形。患者面部及背部有多发性黑痣。心脏血管畸形（主动脉狭窄Bicaspid aortic valves），泌尿系统异常，有自体免疫（autoimmune）疾病及其他身体异常。

Turner’s Syndrome发生率：

n      人类最多的染色体异常疾病之一，占出生女婴的1/2500。

n      受精卵（Zygotes）染色体为45X的占2%，是最常见的不正常受精卵。这不正常的45X受精卵（Zygotes）能发育而出生的不到1%，流产胎儿7%为45X。

Turner’s Syndrome患者染色体分析

n      Pure ：  45X      占 50%

  n      Mosaic：  45X / 46XX

                            45X / 47XXX                占 25%

                            45X / 46XX / 47XXX 

n      X structurally abnormal：

                            45X del（Xp）              占25%

                            46XXp-；46XXq- etc.

 原因：

n      纯型Turner’s Syndrome（45,X）的产生是因为卵子或精虫形成（减数分裂，meiosis）时，性染色体不分离（non-disjunction）的结果。

n      嵌合型（mosaic）Turner’s Syndrome（45X / 46XX, 45X / 46XX / 47XXX, etc.）是因为在受精卵（Zygote）形成后，胚胎细胞分裂（有丝分裂，mitosis）时染色体不分离的结果。细胞分裂时，为什么会有染色体不分离（non-disjunction）确实原因不明。

那些妇女需要做细胞染色体核型分析检查?

(1)    不论年龄，不论有无出现其他的Turner’s综合征的表现，只要是身高排在（落在）同年龄的后十分之一或低于同年龄的标准线以下，则可做染色体核型分析检查看看。

(2)    任何生育年龄妇女，以前没有做过卵巢切除手术或卵巢电烧手术，如果检测出脑下垂体促性腺贺尔蒙FSH（滤泡刺激贺尔蒙）偏高，尤其是身高少于155公分的女性则需要做细胞染色体分析检查。

(3)    生育年龄妇女尤其是年龄小于35岁的妇女，如果以前没有做过卵巢手术，但是阴道超音波检查发现卵巢滤泡数偏少，可考虑做细胞染色体核型分析检查。

(4)    本来应发生在男性的性联遗传疾病却发生在女性，就要考虑这位女生染色体是否为45X，则需要做细胞染色体核型分析检查来确定。

案例 1：王 X X

n      91年来院求诊，当时31岁，无活产史，两次萎缩性胚胎（blighted ovum）流产（胎儿6-8周间）。因流产两次，所以给病人做血液淋巴球染色体核型（karyotyping）分析检查，结果为45,X[3] / 46,XX[42]，显示为轻度的嵌合型Turner’s Syndrome（Mosaicism of 45,X / 46XX）。患者外观没有Turner Syndrome的特征，身高160公分，体重52公斤，第二性征正常，乳房发育正常，子宫、阴道及外阴正常。卵巢体积稍小，卵巢内滤泡（follicle）数较少。有月经，月经周期规则，因结婚三年尚未有小孩，要求做人工受孕（Artificial insemination using husband semen, AIH ）。做人工授精时，卵巢对排卵药物反应差。现育有一子，5岁，为染色体正常的男孩。

案例 2：庄 X X

n      民国90年底，因不孕三年来院求诊，当时31岁，无怀孕史，病人身高159公分，体重54公斤，外观正常，第二性征正常，有周期性月经，子宫、阴道及外阴发育正常，但是卵巢体积较小，卵巢内滤泡数也较少。91年2月28日做血液脑下垂体促性腺贺尔蒙（gonadotropin）分析检查为LH（Luteinzing Hormone）: 1.35 mIU/ml（正常值1.8-13.4），FSH（Follicle-Stimulating Hormone）: 5.19 mIU/ml（正常值3-12）。91年9月3日再做血液脑下垂体促性腺贺尔蒙分析检查为LH: 10.3 mIU/ml（正常值1.8-13.4），FSH: 29.0 mIU/ml（正常值3-12）。在这期间，病人做两次人工授精，没有怀孕成功。在做人工授精时发现，病人卵巢对排卵药物的反应很差，属于poor response群。95年底再来求诊，血液脑下垂体促性腺贺尔蒙分析检查为LH: 11.6 mIU/ml（正常值1.8-13.4），FSH: 49.3 mIU/ml（正常值3-12），月经已经变为偶尔来一次。做血液淋巴球染色体分析检查为：45,X[3] / 47,XXX[2] / 46,XX[45]，属于mosaic Turner’s syndrome。现在等待他人捐赠卵子。

案例 3：周 X X

n      95年5月因不孕4年来求诊，当时32岁，无怀孕史，在其他医院做过3次人工授精失败。身高140公分，体重48公斤，血液淋巴球染色体分析检查为：45,X[8] /  46,XX[12]，属于mosaic Turner’s syndrome。除身高较矮之外，外观正常，有第二性征，有周期性月经，但月经周期较短（23-25天），子宫阴道及外阴正常，卵巢发育不好，卵巢内滤泡少。95年6月6日做血液脑下垂体促性腺贺尔蒙分析检查为LH: 2.79 mIU/ml（正常值1.8-13.4），FSH: 12.5 mIU/ml（正常值3-12）。心脏超音波检查正常。因病人做三次人工授精失败，所以建议病人做试管婴儿，第一次（97/07）有怀孕，但8周胎儿无心跳。第二次（97/11）有怀孕，现已怀孕8个月，胎儿绒毛取样检查为染色体正常的男生。每次病人虽然用大量的药物刺激卵巢，但是产生的卵子都只有一颗，很幸运患者怀孕成功。

讨论 ：

n      在嵌合型（mosaic）Turner’s Syndrome（如45X / 46XX）的病人，其症状比纯形（pure 45,X）来得轻。一般说来，这些病人他们的智力、认知力及学习能力和常人无异。

n      这三位嵌合型病患都有不孕的问题。她们的卵巢功能较差，卵巢内的卵子较少，怀孕也比较容易流产。

n      如果病患45X细胞所占的比例较高，出现Turner’s syndrome的征候也越多，异常也越严重。例如：案例3，其身材也最矮（140公分），卵巢功能也最差。

n      对于纯型Turner’s Syndrome（45,X）病人宜及早诊断及治疗，对于嵌合型Turner’s Syndrome也不例外。例如：身高成长低于正常人，可及早投予Growth Hormone，有时可合并anabolic hormone（oxandrolone），例如案例\ 3的病人。有一文献报告，在7-13岁平均治疗5-7年，平均可增加身高7.2公分。

n      Turner’s Syndrome患者如果到13~15岁还没有出现第二性征，可开始投予低剂量的雌激素，此剂量可慢慢增加。

n      这些病人的生育期（reproductive life）较短，对于已婚的患者，应鼓励她们尽快怀孕并及早作介入性的治疗，例如人工授精或试管婴儿等。如果未婚，但年纪已到适婚年龄，可考虑卵子冷冻。如果真的没有卵子，又想怀孕的话，可考虑利用他人捐赠卵子受孕。这些病人都会发生早发性停经。